Adıyaman ve çevresi M.S.395 yılından itibaren Doğu Roma İmparatorluğu’ nun (Bizans Devleti’nin) egemenliği altındayken İslam akımlarına maruz kalmıştır.
Hz. Ömer’in halifeliği döneminde (634-644) Adıyaman ve çevresi Müslüman Arapların eline geçmiştir. Aba Ubeyde, Halid Bin Velid, Sait Bin Ebi Vakkas ve İyaz Bin Ganm gibi tanınmış islam komutanlarının katıldığı savaşlar sonucunda 638 yılında bu bölge İslam topraklarına katılmıştır.

Adıyaman ve çevresi bir süre Müslümanlarla Bizanslar arasında sınır bölgesi ve çekişme konusu olur. 670 yılında Emevi komutanlarından Mansur Bin Cavena Adıyaman’ı ele geçirir. Bu komutanın Adıyaman şehrinin ilk yerleşim alanı içinde kalan bugünkü Adıyaman Kalesini yaptırdığı rivayet olunur.
M.S. 758 yılında Abbasi halifesi Ebu Cafer Mansur tarafından Emevi egemenliğine son verilir. Böylece Adıyaman ve çevresine Abbasiler hakim olurlar.

M.S. 1066 yılında Selçuklu komutanlarından Gümüştekin, Adıyaman şehrini (Hısn-ı Mansur-u) ve çevresini ele geçirir; ancak iç karşılıktan dolayı geri çekilir. 1071 Malazgirt Muharebesi’ni izleyen 1082 yılında Hıns-ı Mansur (Adıyaman şehri), tekrar ele geçirilir ve Abbasi hakimiyeti sona erer. Selçukluların egemenliği altında kalan Adıyaman ve çevresi Haçlı Savaşları’nın etkisi altında kalarak geçici olarak el değiştirir. Adıyaman ve çevresi1114-1204 tarihleri arasında Eyyubilerin kontrolü altına da girmiştir. Anadolu Selçukluların 1298 yılında Moğolların istilasına uğrar; iç karışıklık yaşanır. Bu durum 1339 tarihine kadar devam eder. 1339 tarihinde Adıyaman ve çevresi, Dulkadıroğulları Beyliği’nin kurulmasından bir süre sonra Dulkadıroğulları’ nın egemenliğine girer. 1398’ de Osmanlı Padişahı Yıldırım Beyazıt yöreyi ele geçirirse de Doğu Anadolu’ya egemen olan Timur tehlikesi nedeniyle geri çekilir. Sonuçta Adıyaman ve çevresi tekrar Dulkadıroğulları’nın eline geçer.